杨廷和生于大明天顺三年（1459年），卒于大明嘉靖八年（1529年），十二岁中举人，十九岁中进士，可见杨廷和聪敏好学，正德二年（1507年）入阁，七年（1512年）晋首辅，少师兼太子太师，华盖殿大学士。任首辅九年，为稳定正德、嘉靖权利真空时期，起到了无可替代的作用，杨廷和为官清正廉洁，匡扶痹症，除旧革新，实为明代中期杰出的政治家。
正德十四年（1519年），宁王朱辰濠谋反，在南昌举兵，杀江西巡抚孙燧、按察使副使许逵，以“清君侧”的名义，沿赣江北上。
武宗生性贪玩，早就有意下江南游玩，如今宁王谋反，武宗正好有了绝好的借口，在奸佞江彬等人的怂拥下，武宗决定借宁王谋反亲征之名南下游玩。杨廷和与朝中大臣上疏劝谏，武宗不予采纳。
武宗自封“总督军务威武大将军总兵官后军都督府太师镇国公朱寿”命安边伯许泰为威武副将，命左都督刘晖为平贼将军前往平叛，令杨廷和、大学士毛纪留守京师。同年七月二十六日，武宗下诏亲征，同一天南赣巡抚王守仁已将宁王擒获平息了叛乱，武宗收到密报，怕杨廷和等阻止他南下游玩，令左右不得声张。不久，杨廷和等朝中大臣知道了纷纷上疏劝谏，武宗不听，不顾杨廷和等人的劝谏，仍于八月从京师出发，同年十二月到扬州，命人到处搜寻年轻良家妇女甚至寡妇充实后宫，搞得民声鼎沸、怨声载道，一时间争相嫁女。同年武宗到达南京一直十五年（1520年）八月，这一时期杨廷和作为首辅留守京师，遇事老成持重，为朝中所推服，京师安然无事。
同年八月，武宗在大臣的屡次劝谏下，下令回銮，九月行至清江浦武宗在小船上行乐，船翻落水受到惊吓，从此疾病缠身，病情一度恶化，行至通州武宗急招杨廷和，将宁王等处死，之后武宗病情时好时坏。
正德十六年（1521年）正月，武宗率群臣行祭祀大礼后突然吐血不止，御医用尽各种方法也无力回天，同年三月十四日武宗崩于豹房，年仅三十一岁，结束了他荒淫无耻的一生。
武宗一生贪色无度，无子嗣延续，武宗是孝宗皇帝独子，并无兄弟，致使皇位传承变得不确定，稍有不慎招致皇室宗亲和奸佞争夺皇位而祸起萧墙。
杨廷和作为首辅深知事关重大，拿出了《皇明祖训》对朝中大臣说“兄终弟及，谁能渎焉！兴献王长子，宪宗之孙，孝宗之从子，大行皇帝之从弟，按序当继皇帝位”内阁大臣梁储、蒋冕、毛纪表示赞同，杨廷和把意见报给皇太后，皇太后也表示赞同，并令杨廷和起草武宗遗诏。立兴献王长子朱厚熄为皇帝，并以皇太后的懿旨派遣大学士梁储、司礼太监韦彬、谷大用，驸马都尉崔元、礼部尚书毛澄等人前往湖广安陆迎朱厚熄继皇帝位，在杨廷和的主持下得到顺利解决。朱厚熄到京师继位之前局势还不稳定，任何不确定情况都有可能发生。杨廷和为了控制局势，以遗诏令太监张永、武定侯郭勋、安边伯许泰、兵部尚书王宪分布皇城四门、京师九门及要害之处，以防不测发生。以遗命遣散哈密、吐鲁番、佛郎机等国贡使，令锦衣卫及巡城御史严厉实行夜禁，皇城内外巡视，维护治安。
杨廷和联合阁臣将冕、毛纪等人为了朝廷的安稳，说服皇太后下懿旨逮捕江彬，杨廷和以计谋稳住江彬，出其不意的将他擒获，消除了朝廷的隐患，控制了局势。同年四月二十二日朱厚熄顺利抵达京师，次日继皇帝位，是为世宗皇帝，改元嘉靖。
自武宗驾崩至世宗即位，近四十天的皇位真空期，朝局稳定，边关无大事发生
，这都应该归功于首辅杨廷和审时度势、应变机敏。
杨廷和因大礼仪之争，得罪世宗皇帝，被削籍为民，嘉靖八年（1529年）六月，杨廷和去世，享年七十一岁。
有一次嘉靖皇帝问大学士李时：“太仓所积几何？”李时回答说：“可供数年之用，这是陛下初年下诏裁革员所致。”嘉靖皇帝感慨说：“这是杨廷和的功劳，朝廷至今仍受其惠。”
隆庆初，杨廷和被平反，复原职，赠太保谥号文忠公。
