2022年4月15日至21日是第28个全国肿瘤防治宣传周，今年宣传周的主题是“癌症防治，早早行动”。目的是倡导每个人做自己健康的第一责任人，主动参与癌症防治，做到早预防、早发现、早诊断、早治疗，切实遏制癌症对大众的危害。
早早行动，显然是今年宣传周的主旋律。肺癌作为我国发病率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤，堪称“癌症头号杀手”，其早发现、早诊断、早治疗就显得尤为重要。
在所有肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占84%，对早期NSCLC，手术治疗是最佳根治性手段。然而，由于肺癌具有“易复发”和“易转移”的特点，在进行手术切除后出现复发是很常见的情况，也成为悬在患者头上的一把“达摩克里斯之剑”。
对于有手术机会的早中期肺癌患者，增加治愈概率和降低复发概率的武器有两种，一是用于手术之前的新辅助疗法，二是用于手术之后的辅助疗法。与此同时，寻求更有效、副作用更低的围手术期治疗手段一直是医患双方的梦想。
当肿瘤治疗进入免疫时代，以手术为主要手段的早中期患者能不能从免疫治疗中获益呢？人们做了很多尝试，迄今为止，表现最抢眼的就是欧狄沃（纳武利尤单抗，O药）。就在上个月，其成为了首个也是目前唯一获得FDA批准用于肺癌术前新辅助治疗的免疫药物。继去年病理完全缓解（pCR）和手术治疗结局数据公布后，在刚刚结束的2022美国癌症研究协会（AACR）年会上，CheckMate-816研究无事件生存期（EFS）详细数据公布，至此，这项研究的两个主要研究终点均达到。
1
新辅助“新星”，免疫治疗为何能
突出重围？
新辅助治疗用于术前，可谓“早早”。无论原发肿瘤、淋巴结以及潜在血行转移等各个环节中，免疫治疗均有作用，这与其根本机制密不可分（图1）。
原发肿瘤部位，由于手术切除前肿瘤负荷最大，是免疫治疗发挥机制的关键所在。PD-1/PD-L1通路受到抑制后，肿瘤微环境T细胞激活、杀伤肿瘤细胞。被杀死的肿瘤释放出自己的抗原，被树突状细胞识别后，反过来再加强T细胞活性。如此循环，不断加强。而引流淋巴结和全身血流中，PD-1/PD-L1的抑制产生类似效果。活化的T细胞随淋巴入血流，消灭我们看不到的潜在微小转移灶。
如此看来，T细胞激活后会显示出持久的肿瘤杀伤作用，一段时间后再行手术，根治效果必然大大增加[1]。这便是免疫治疗突出重围，成为新辅助“新星”的原因。
图1.肿瘤的新辅助免疫治疗机制[1]
2
“双终点双阳”目标实现，O药助力肺癌
新辅助免疫治疗
01
CheckMate-816，全球首个非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的III期临床研究
这项随机、开放标签、多中心疗效确证性III期临床研究，目的是评估与单用化疗相比，欧狄沃联合化疗用于可切除NSCLC术前新辅助治疗的疗效，其主要研究终点为盲态独立病理学审查委员会（BIPR）评估的病理完全缓解（pCR）和盲态独立中央审查委员会（BICR）评估的无事件生存期（EFS）；关键次要研究终点包括BIPR评估的主要病理缓解（MPR）和总生存期（OS），以及至死亡或远处转移的时间（TTDM）（图2）。
图2.CheckMate-816研究设计[2]
02
临床、病理学终点“双丰收”，欧狄沃奠基NSCLC新辅助免疫治疗策略
在刚刚结束的AACR年会上，公布了该研究主要研究终点—— EFS的研究结果。EFS是什么呢？是从临床研究随机化→新辅助治疗→手术→随访这段时间内，只要出现阻碍手术的任意疾病进展、术后疾病进展或复发、任意原因导致的死亡，任何一种情况，都算达到了这一事件。
CheckMate-816研究的最新EFS数据，在刚刚结束的AACR会议上和《新英格兰医学杂志》上同步报道。
结果表明，欧狄沃联合化疗组患者的中位EFS达到了31.6个月，而单纯化疗组患者为20.8个月。这意味着相比术前单纯化疗的患者，术前接受欧狄沃联合化疗的患者疾病复发、进展或死亡的时间足足延长了接近一年。欧狄沃联合化疗用于新辅助治疗，能降低可切除NSCLC患者疾病复发、进展或死亡风险37%（图3）。
图3.CheckMate-816研究新辅助免疫联合组与化疗组EFS曲线对比[3]
而在去年4月公布的该研究另一主要研究终点，病理学完全缓解率（pCR）也是阳性，pCR是指在接受新辅助治疗后的手术切除的原发病灶或取样淋巴结样本中，没有残留肿瘤活细胞。接受传统化疗的pCR非常有限，仅2.2%。而联合欧狄沃后，pCR高达 24%，提高了10几倍，这意味着每四个术前用联合疗法的患者里，就有一个患者的手术切除标本中未发现癌细胞。在实际接受手术的患者中，pCR率为30.5%。基于pCR令人惊艳的数据，人们对EFS结果更为期待，今年的结果则完美的回应了医患双方共同的期待。
进一步的亚组分析表明，无论PD-L1表达与否，无论疾病分期如何，无论鳞癌非鳞癌，患者接受新辅助联合治疗均有一致性获益。PD-L1表达阳性的患者，EFS获益更明显。此外，IIIA较IB/II期患者获益更加明显，提示肿瘤负荷较大的可手术患者，术前接受欧狄沃联合化疗的必要性更为迫切；但由于IB/II患者本身预后更好，目前无论免疫联合治疗组还是单独化疗组，中位EFS都尚未达到（图4）[4]。
图4.CheckMate-816研究EFS亚组分析[3]
安全性方面，最新数据与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。3-4级治疗相关不良事件发生率、手术相关3-4级不良事件发生率、治疗相关死亡率，欧狄沃联合化疗组均略低于单纯化疗组[3]。
EFS和pCR双研究终点的“双阳”结果，充分表明欧狄沃与化疗间有很好的协同抗肿瘤效应，适合用在新辅助阶段。III期临床研究CheckMate-816证实，与单用含铂双药化疗相比，欧狄沃联合含铂双药化疗能显著改善患者的EFS和pCR，可谓临床和病理疗效“双丰收”。
除此之外，欧狄沃联合化疗的新辅助方案，对后续手术可行性、手术时机、手术切除完整性并不产生影响（表1）。欧狄沃联合化疗组，使更多患者肿瘤明显缩小、达到影像学降期，从而有更多患者获得了根治性手术机会。其中对接受手术的患者来讲，欧狄沃联合化疗组能更好的实现肿瘤完全切除（表1）[2]。
表1.欧狄沃联合化疗新辅助策略对后续手术的影响[2]
3
未来已来，免疫新辅助引领可切除
肺癌治疗变革
术前新辅助是肿瘤患者最早的治疗时机，而免疫治疗以其疗效获益持久的优势，披荆斩棘，从后线逐步走向前线，最终到了现在的术前新辅助阶段，这将为更多患者带来更早、更持久的获益。期待NSCLC的个体化治疗，从更早阶段开始，走向更好。
