▎药明康德内容团队编辑
对于包括人类在内的哺乳动物，生命始于精子与卵子的相遇。精子是父源遗传物质的载体，由原始生精细胞历经有丝分裂、减数分裂以及最后的形变发育而来。
在减数分裂后的精子细胞变身为“蝌蚪”状成熟精子的过程中，细胞核需要进行高效压缩。而这种细胞核的压缩会导致基因组的转录活动逐渐降低直至完全停止。为了确保精子形成后期阶段所需蛋白质能够及时合成，基因组会提前转录相关mRNA，并以“休眠”状态储存至特定发育阶段再被激活翻译，合成蛋白质发挥功能。
然而，这些mRNA的翻译激活机制尚未得到破解。
今天凌晨，在一项发表于《科学》杂志的最新研究中，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（原生物化学与细胞生物学研究所）刘默芳研究组与上海交通大学医学院附属新华医院黄旲研究组及国内外多家实验室合作发现，RNA结合蛋白FXR1可通过液液相分离（liquid-liquid phase separation）激活小鼠后期精子细胞中mRNA的翻译，保障精子形成过程的正常进行。
为了解开谜题，研究团队以小鼠为模式动物展开研究。他们首先通过蛋白质组学分析比较了不同年龄小鼠睾丸中的多聚核糖体组分，发现RNA结合蛋白FXR1大量出现在后期精子细胞的蛋白质翻译机器中。进一步的研究发现，FXR1在小鼠睾丸中特异性高表达。
为了确认FXR1在mRNA翻译激活中的作用，研究人员在小鼠生精细胞中敲除了Fxr1基因。结果显示，小鼠睾丸中之前与FXR1结合的mRNA翻译活性降低、蛋白质表达明显减少；小鼠表现为无精、雄性不育。这说明FXR1是介导mRNA翻译激活的关键蛋白。
随后，研究团队开始破解FXR1介导mRNA翻译激活的机制。
图片来源：123RF
研究人员发现，FXR1在精子细胞中呈现颗粒状分布。而此前，FXR1的同源蛋白FMR1曾被报道可在培养的细胞内通过液液相分离形成类似的颗粒结构。
我们知道，真核细胞中含有各种由膜包裹形成的细胞器，例如线粒体、溶酶体等。膜结构的存在实现了细胞器内环境与胞质环境的相对隔绝，确保了细胞器功能的发挥。然而，近年来科学家发现，细胞内还存在多种无膜亚细胞结构。它们通常是蛋白质、核酸等生物大分子在细胞内达到一定浓度后，通过液液相分离自发聚集而形成的，可以执行特定生理功能的动态颗粒结构。
因此，研究人员猜想，他们发现的FXR1颗粒结构可能是通过液液相分离形成的。这些FXR1颗粒存储了大量mRNA，并招募蛋白质翻译起始因子等多种翻译机器，激活“休眠”mRNA的翻译，开启相应蛋白质的合成。
▲FXR1相分离介导后期精子细胞翻译激活及精子形成（图片来源：参考资料[1]）
为了验证这一猜想，研究人员在体外培养细胞和体内精子细胞中分别测试了FXR1液滴形成能力与mRNA翻译活性的关系。结果显示，破坏FXR1的液滴形成能力将导致mRNA翻译活性降低。随后，他们利用CRISPR-Cas9结合半克隆技术，进一步将小鼠生殖细胞中的FXR1突变为无法形成液滴的FXR1变体。这时小鼠生精细胞中mRNA的翻译活性明显降低，小鼠表现为无精、雄性不育。
至此，该研究揭示了小鼠后期精子细胞中由FXR1液液相分离介导的mRNA翻译激活新机制。这项发现有助于进一步认识复杂的精子发生过程，同时为男性不育诊断和治疗提供理论依据。
该研究由中科院分子细胞科学卓越中心刘默芳研究组与上海交通大学医学院附属新华医院黄旲研究组合作完成。分子细胞科学卓越中心康俊炎博士、温泽博士、博士研究生潘舵和钟艾，新华医院张玉涵博士，分子细胞科学卓越中心李庆博士和武汉大学博士研究生于兴海为该论文的共同第一作者。
参考资料：
[1] J.Y. Kang, Z. Wen, D. Pan, Y.H. Zhang, Q. Li, A. Zhong, X.H. Yu et al., LLPS of FXR1 drives spermiogenesis by activating translation of stored mRNAs,Science(2022). https://doi.org/10.1126/science.abj6647
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