3名经治婴儿已降生
撰文 |燕小六
来源 | “医学界”公众号
母胎医学又现里程碑式进展。
截至目前，全球前3例经宫内干细胞治疗的脊髓脊膜膨出（MMC）胎儿，已顺利诞生。其中1人满周岁。
相关治疗发生在孕中期。手术团队通过子宫切口，把含有特殊干细胞的生物补片，放置在胎儿暴露的脊髓上，以修复周围的保护组织，减少或预防致残性并发症。
“我为这一天，努力了近25年。”世界首位女性母胎医学外科医生戴安娜·法默（Diana Farmer）领导该研究。她如是说。
图片说明：宫内干细胞治疗示意图。/UC Davis
寻找“治愈之路”
在孕25周零5天时，来自美国德克萨斯州的艾米莉（Emily）完成人生中“最重要的一场手术”。
手术对象是肚子里的胎儿。
“我和丈夫从没想过孩子会有发育问题。”艾米莉回忆，自己的早孕阶段很顺利。但孕中期彩超检查显示，胎儿有MMC。
这是一种严重的脊柱裂，属于先天性发育缺陷。具体表现为部分脊髓、神经没有被骨骼或皮肤覆盖，而暴露在外。患儿多有认知、行动、泌尿和肠功能障碍等多种并发症，还可能因脑积水造成脑部损伤等。
图片说明：左侧为正常发育的脊髓和脊柱。右侧为MMC患儿。/Mayo Clinic
根据“梅奥诊所”信息，外科治疗MMC的方法主要有产前、产后矫正手术，旨在将胎儿暴露在外的脊髓放回原位，再使用补片等闭合创口。
早期研究证实，脊髓暴露时间越长，损伤越大，并发症越多且程度越重。因此，产前手术被寄予厚望，多在孕26周左右，或是经开腹，或是在胎儿镜下完成。
2000年代初期，戴安娜·法默领衔“脊髓脊膜膨出管理研究（MOMS）”临床试验。她发现，产前矫正手术确实能有效减少MMC导致的神经功能损伤。但超过一半的患儿经治后，仍无法独立行走。
作为加州大学戴维斯分校首席研究员，戴安娜·法默希望寻找新的方法，不仅能实现局部修复，还能逆转损伤。
图片说明：戴安娜·法默（Diana Farmer）怀抱接受治疗并顺利降生的婴儿。/UC Davis
动物实验现曙光
十余年前，戴安娜·法默和同事、生物医学工程教授王爱军携手，成立外科生物工程实验室，致力于干细胞和生物工程研究。
在其看来，干细胞作为一类具有增殖和分化潜能的细胞，在再生和修复受损组织方面具有良好的应用前景。“细胞治疗与手术连用，应该可以促进组织再生，帮助修复永久性损伤。”王爱军解释。
2015年，研究团队开始在动物实验中证实细胞治疗的可行性。
“我们在决定选用哪种细胞、建立什么样的动物模型时，花了很多时间。我们尝试过诱导性多能干细胞、纳米纤维支架，尝试过各种解决方案。”外科生物工程实验室主任克里斯托弗·皮瓦迪（Christopher Pivetti）介绍。
最终，研究团队选择了间充质干细胞。这是来源于胚胎发育早期中胚层的一种成体干细胞，具有自我更新、多向分化潜能，且经体外规模化扩增仍能保持其生物学特性。
“我们称之为身体的‘护理员’，因为它们能产生愈合因子，非常适合修复脊柱裂等受损组织。相较于胚胎干细胞，使用间充质干细胞的并发症要少。”克里斯托弗·皮瓦迪说。
团队选择一款已获批上市的硬脑膜补片，作为生物材料支架，在其上放置人胎盘来源的间充质干细胞。然后，和加州大学戴维斯分校兽医医学院合作，通过产前手术，将补片固定在羔羊的先天性脊柱裂部位。羔羊出生后，可以行走，没有明显残疾。
图片说明：硬脑膜贴片。/UC Davis
后来，团队还给两只斗牛犬做了产后干细胞治疗脊柱裂手术。术后4个月复查显示，受试狗能独立走路、跑步和玩耍。
团队认为，相关技术在动物中取得显著结果，“不仅安全，还能有效提高行走能力。干细胞分泌的神经细胞因子，成功挽救了动物模型的运动机能。”
2021年3月2日，加州大学戴维斯分校宣布，经FDA批准、启动全球首个“脊髓脊膜膨出宫内修复的细胞疗法临床试验”。
它被称为“治愈试验（CuRe Trial）”。
图片说明：戴安娜·法默和王爱军怀抱经治疗的羔羊。/UC Davis
全球首例人体试验成功
在获得胎儿MMC诊断的当天，艾米莉第一次听说“治愈试验”。
“这是我们无法拒绝的救命稻草。”她说。
胎儿手术定于2021年7月12日。从前期材料准备到手术执行，有40多人参与其中。
术前，王爱军等人从艾米莉的胎盘组织中，提取并制造出临床级间充质干细胞，并用其制作干细胞补片。
外科生物工程实验室普里亚·库马尔（Priya Kumar）领导团队，制作细胞补片。“需要4天。从取出细胞，到在支架上种植，再到交付，每一分钟都至关重要。”
手术当天，艾米莉经全身麻醉，仰卧在病床上。
胎儿外科医生在其子宫上开了一个小口，小心翼翼地挪动胎儿背部至切口处，充分暴露其脊柱。再接着，将细胞补片直接放于暴露在外的脊髓上。然后，封闭切口，等待组织再生。
“植入非常顺利。妈妈和胎儿都很棒！”戴安娜·法默介绍，这是全球首例经宫内干细胞治疗MMC的手术。
图片说明：手术中。/UC Davis
在孕35周零5天时，婴儿露比（Robbie）经剖腹产出生，体重约2.4公斤，身长48.26厘米。
“她被抱到我身边。我看到她的脚趾头在扭动。”艾米莉说。
“我清楚地记得，当时我喊出来了：天哪，她在扭动脚趾！你们看到了吗！”戴安娜·法默说，露比的脊柱裂程度很严重。若没有宫内治疗，出生时她的双腿可能就已失去功能。
2022年9月20日，露比庆祝了自己的周岁生日。随访显示，她的身体状况良好。
图片说明：新生儿露比（Robbie）。/UC Davis
研究团队称，“治愈试验”计划招募35名MMC胎儿。对照组是0-4个月龄的MMC婴儿，有的进行产后传统手术修复。
研究随访会延续至30个月龄。届时，婴儿们会接受关键性检查，包括行走和如厕测评，以全面评估治疗的安全性和有效性。
一般，这个月龄的孩子已全面掌握走、跑、跳、站、蹲、坐、摸、爬等大运动。
同时，研究团队会监测其生长发育至6岁。
近年来，干细胞治疗出生缺陷的应用潜力逐渐被人们知晓。有研究称，胎盘来源的间充质干细胞可以制成“生物贴片”，给发育不全的心脏“打补丁”。还有的研究希望用它来修复发育不全的肺组织。
“研究似乎进展顺利，但我们保持谨慎、不匆忙下结论。”戴安娜·法默表示，每一个成功的故事都是剥洋葱，肯定会遇到坏的。“幸好，我们从未放弃。”
“我们很荣幸成为创造历史的一部分。”她表示。
参考资料：
[1]World’s first stem cell treatment for spina bifida delivered during fetal surgery.UC Davis Health
[2]Stem cell patch surgery to mend spina bifida in the womb.BBC
[3]The CuRe Trial:Cellular Therapy for In Utero Repair of Myelomeningocele.Study Pages
[4]First stem cell clinical trial for spina bifida treatment announced.UC Davis Health
来源：医学界
校对：臧恒佳
责编：田栋梁
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