*仅供医学专业人士阅读参考
作为广义上癌症免疫治疗的一员，溶瘤病毒的名气虽说远不如免疫检查点抑制剂，但这些年来也取得了不少成绩，“默默发展，然后惊艳所有人”了属于是。
近期刚刚登上《自然·医学》的一项重磅临床研究中，主角就是溶瘤病毒：接受连续注射单纯疱疹病毒G47Δ治疗的胶质母细胞瘤（GBM）患者，中位总生存期（OS）达到28.8个月，远远超越了过往治疗的数据[1]！
对治疗难度极大、进展一向缓慢的GBM领域来说，这是不折不扣的重磅成就[2]！而且这款溶瘤病毒疗法还有望联合免疫治疗等其它手段，进一步在GBM治疗中闯出新天地。
GBM到底有多难对付，看5年生存率就知道了：根据美国国家脑肿瘤学会的统计，2009-2015年全美GBM患者的5年生存率只有7%，这可比“癌中之王”胰腺癌还要低，同时GBM也是生存率最低的脑恶性肿瘤[3]。
而且这7%的生存率，还得归功于近年来GBM治疗的一些进展：以手术切除配合替莫唑胺术后辅助化疗和放疗，再加上近年来兴起的肿瘤电场治疗（TTF），才能把患者的中位OS延长到20个月[4]，但患者仍是几乎百分百会出现复发。
所以对GBM患者，长期生存还是那么遥不可及。而PD-1/L1抑制剂们，也早早就在临床研究中撞了个头破血流，这是因为GBM是出名的“冷肿瘤”，缺少免疫细胞浸润。靶向治疗等其它方向的探索，也没能取得什么成果。
GBM患者的抑制性免疫微环境相关机制
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
但从作用机制上看，溶瘤病毒是通过直接感染并杀伤癌细胞而起效，因此从理论上说不会像PD-1/L1抑制剂们一样，被不利的免疫微环境束缚，而且溶瘤病毒还能激活或影响多种免疫细胞，使免疫微环境更有利于抗癌治疗[5]。
本次临床研究中，日本研究者们所使用的溶瘤病毒G47Δ，已经是经过基因工程改造制备的第三代单纯疱疹病毒，它杀伤癌细胞的能力进一步增强，而且治疗安全性良好，其临床I期研究中，就有部分GBM患者的生存期接近4年[6]。
不过使用G47Δ也是比较繁琐的，需要用立体定向微创手术方式，将病毒注射到患者肿瘤部位，而且还需要在5个月内完成6次注射，再加上医学伦理和相关规定方面的考虑，研究者们最终没有设置对照组，只用单臂研究来评估疗效。
研究的治疗整体流程
可能是因为GBM“凶名赫赫”，研究设计阶段的目标比较保守，预测G47Δ治疗患者的1年生存率能达到40%，毕竟对放化疗后仍然复发的GBM，既往治疗也只能达到15%的1年生存率，患者预后是非常糟糕的。
但G47Δ的疗效属实惊碎了一地眼镜：截至2022年3月，接受治疗的19名患者1年生存率为84.2%，仅计算开始G47Δ治疗后的中位OS为20.2个月，这都远远超越了历史疗效数据，如果从初次手术时开始计算，中位OS更是长达28.8个月！
患者接受G47Δ治疗后的生存曲线情况
既往不管是替莫唑胺化疗/放化疗、贝伐珠单抗等靶向治疗，或者是PD-1/L1抑制剂治疗，用于复发性GBM的中位OS一般都只有5-10个月，比起G47Δ实在不够看，而且5名患者在G47Δ治疗后已生存超3年，更是传统治疗极难实现的。
同时，G47Δ的治疗安全性也很好，主要的副作用是发热、恶心、呕吐和淋巴细胞减少，但≥3级的治疗相关不良事件发生率仅为26.3%，且基本无需干预，能够自行缓解，只有1例患者因为较严重的发热需较长时间住院。
研究者们还发现，核磁共振（MRI）之类的影像学手段，或许并不能准确评估G47Δ的疗效：按影像学检查评估，19例患者只有1例达到部分缓解，其他患者肿瘤大小都变化不大，中位无进展生存期（PFS）也只有4.7个月。
这样的数据显然和OS获益是不匹配的，于是研究者们在注射G47Δ的同时，还进行了多次取样活检分析，发现病毒注射部位会出现G47Δ的大量复制，许多癌细胞被消灭，而且很快会有大量的CD4+、CD8+T细胞浸润到注射部位。
也就是说，溶瘤病毒确实能杀伤癌细胞、改变免疫浸润状态，但大量涌入的免疫细胞偏偏会导致肿瘤体积不降反升，用论文中的话说就是“像地毯式轰炸”，这才使得影像学评估不够准确，研究者们将这种现象称为“肿瘤免疫性进展”。
一例较有代表性患者的肿瘤变化情况（图a）和立体定向确定注射部位的过程（图b）
总而言之，G47Δ治疗复发性GBM的表现非常出色，它也于去年6月在日本正式获批上市。不过毕竟这是一项小样本II期研究，如果能够在III期研究成功复现如此出色的表现，或是联合免疫治疗取得成功，那GBM的治疗可真要变天啦。
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参考文献：
1.Todo T, Ito H, Ino Y, et al. Intratumoral oncolytic herpes virus G47 for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2022.
2.Christie J D, Chiocca E A. Treat and repeat: oncolytic virus therapy for brain cancer[J]. Nature Medicine, 2022.
3.Miller K D, Ostrom Q T, Kruchko C, et al. Brain and other central nervous system tumor statistics, 2021[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(5): 381-406.
4.Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2017, 318(23): 2306-2316.
5.Zhang B, Wang X, Cheng P. Remodeling of tumor immune microenvironment by oncolytic viruses[J]. Frontiers in Oncology, 2021, 10: 561372.
6.Todo T, Ino Y, Ohtsu H, et al. A phase I/II study of triple-mutated oncolytic herpes virus G47 in patients with progressive glioblastoma[J]. Nature Communications, 2022, 13: 4119.
本文作者丨谭硕
