我们对冠状病毒的认知，又要被刷新了。
昨天，来自香港大学李嘉诚医学院微生物学系的研究人员，在顶级期刊《自然》上发表重要研究成果[1]。
他们首次证实，冠状病毒可利用宿主天然免疫屏障进行更有效的复制。具体来说，冠状病毒能利用半胱天冬酶-6（caspase-6）特异性催化裂解病毒核壳蛋白，进而与干扰素调节因子相互作用，发挥干扰素拮抗作用，最终促进自身有效复制。
香港大学李嘉诚医学院微生物系朱轩助理教授和香港大学李嘉诚医学院微生物系侯宇昕博士为该成果的第一作者。香港大学李嘉诚医学院微生物系朱轩助理教授、香港大学李嘉诚医学院微生物系陈福和临床副教授和香港大学李嘉诚医学院微生物系袁国勇教授为该文章的通讯作者。
图1：论文首页截图
高致病性冠状病毒包括SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS-CoV，这些病毒的感染皆可导致细胞凋亡。
2021年6月，袁国勇/朱轩团队首次证实细胞凋亡可促进冠状病毒复制[2]。然而，对于细胞凋亡促进冠状病毒复制的作用机制仍然知之甚少。
众所周知，半胱天冬酶（caspase）是一类调控细胞凋亡的蛋白水解酶家族，以caspase前体酶原的形式存在于细胞中。在凋亡信号的作用下，上游caspase首先被激活并引发caspase级联反应，进而通过激活下游caspase调控细胞凋亡。
那么，细胞凋亡促进冠状病毒复制是否与caspase有关呢？
为了解答这个问题，朱轩教授和侯宇昕博士在一系列细胞系、离体人肺组织、小肠类器官和动物模型中，研究caspase-6对冠状病毒复制的影响。
他们发现在细胞、离体人肺组织和小肠类器官的实验中，抑制或敲除caspase-6能有效降低冠状病毒复制。相反，在过表达caspase-6的细胞中，冠状病毒复制显著升高。在小鼠模型中，他们发现caspase-6抑制剂能显著降低MERS-CoV复制，并有效提高小鼠成活率（33.3%至80%）。
他们还在caspase-6基因敲除小鼠模型中证实caspase-6促进MERS-CoV复制。同样地，在仓鼠模型中，caspase-6抑制剂显著降低SARS-CoV-2复制，同时有效改善肺部炎症和损伤水平（图2）。
图2: Caspase-6抑制剂降低仓鼠肺中SARS-CoV-2复制并改善肺部损伤水平
随后，朱轩教授和侯宇昕博士进一步探索caspase-6促进冠状病毒复制的作用机制。
实验结果表明，caspase-6可以特异性催化裂解冠状病毒核壳蛋白，被裂解的核壳蛋白可与干扰素调节因子相互作用，从而发挥干扰素拮抗作用，最终促进冠状病毒的复制（图3）。
图3: Caspase-6促进冠状病毒复制的作用机制
由于细胞凋亡是人体对抗病毒感染的第一道天然免疫屏障，因此，基于这一研究成果，可以说冠状病毒能反利用“人体免疫屏障”，促进自身复制。据了解，这也是科学家首次阐明背后机制。
总的来说，这一研究成果为治疗高致病性冠状病毒提供了潜在的干预目标。此外，这项研究还首次证实裂解后的病毒蛋白可发挥免疫拮抗作用，这也为病毒蛋白研究提供了新的研究方向。
PI课题组简介：
朱轩博士，现任香港大学新发传染病国家重点实验室助理教授，香港大学李嘉诚医学院微生物学系助理教授，及香港大学深圳医院临床微生物与感染控制系助理教授。专注冠状病毒研究，发表论文120篇，h因子45，总引用>22746次。其中以第一/共一/通讯作者身份在Nature, Lancet, Cell Host & Microbe, Nature Microbiology, Lancet Microbe, , Cell Research, Nature Methods, Nature Communications, Science Advances等期刊发表论文共50篇。2021被Clarivate Analytics’ Essential Science Indicators评为世界被引用数排名前 1% 的学者之一以及2021年香港大学31位“高被引科学家”之一。国家自然科学基金优秀青年科学基金（港澳）获得者。
*仅供医学专业人士阅读参考
参考文献：
[1]Chu, H., Hou, Y., Yang, D. et al. Coronaviruses exploit a host cysteine-aspartic protease for replication. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05148-4
[2]Chu H, Shuai H, Hou Y, et al. Targeting highly pathogenic coronavirus-induced apoptosis reduces viral pathogenesis and disease severity. Sci Adv. 2021;7(25):eabf8577. Published 2021 Jun 16. doi:10.1126/sciadv.abf8577
