*仅供医学专业人士阅读参考
提起手术，大家脑海中首先浮现的画面可能就是外科医生拿起手术刀，划开皮肤的场景。没错，现今的手术仍然大部分依靠外科医生的手及手术器械来完成，但和以往相比，许多先进的技术已经进入临床，如手术机器人、射频消融、介入技术等，共同的目的在于使手术更加微创，同时解决一些使用手术刀较难解决的问题。
科学界的许多发明都来源于自然界，医学中亦是如此。声、光、电、磁等初高中物理大家就学过的现象，背后隐藏的奥秘极大地促进了医学的进步，如B超、紫外线消毒、电场治疗、MRI等。这其中，声，尤其是超声，在医学中应用尤其广泛，从诊断到治疗，都具有十分重要的地位。
近日，来自西班牙综合肿瘤中心Joan Vidal-Jove教授团队发表了使用超声行组织损毁术（Histotripsy）的首个人体临床试验（THERESA研究，NCT03741088）结果，接受组织损毁术治疗的8位肝脏肿瘤患者在随访的8周内肿瘤体积总体上持续下降，且未出现治疗相关的不良反应，首次在人体试验中表明了组织损毁术具有良好的可行性及安全性，相关研究结果发表于《国际热疗杂志》[1]。
论文首页截图
组织损毁术的原理是超声的空化效应（没错，其实和超声波清洗器原理差不多），当短脉冲（
这些气泡在负压区形成，在能量达到阈值时，气泡迅速膨胀，然后突然闭合，并释放出巨大能量，摧毁周围的组织[2]。
通过前期的动物实验，研究人员证明了组织损毁术能够有效地治疗动物的肿瘤，并通过精确控制的能量传递破坏软组织[3, 4]。在此基础上，Joan Vidal-Jove教授团队开展了第一个组织损毁术的人体试验，以评估其在原发性和继发性肝肿瘤患者中的可行性和安全性。
THERESA研究是一项前瞻性、多中心研究，在2018年7月至2019年5月期间展开，随访截止至2019年7月。纳入研究的患者均患有不能切除的终末期肝脏肿瘤，拒绝接受其他治疗或其他治疗无效。在接受治疗后研究人员对患者进行为期8周的随访。研究的主要终点为技术可行性（术后1天MRI显示病灶区有组织损毁区域），次要终点为技术的安全性。
研究流程图
最终，有8位患者参与此次研究（5名女性，3名男性），平均年龄为60.4岁，2位患者ECOG 0级（活动能力完全正常），6位患者ECOG 1（能自由走动及从事轻体力活动），并对这8位患者的11个肿瘤病灶进行组织损毁术（肿瘤直径中位数1.4 cm）: 5位结直肠癌患者的7个转移瘤，1位胆管细胞癌患者的2个转移瘤，1位乳腺癌患者的转移瘤和1位原发性肝癌患者。
8位受试者的基本资料
对于研究的主要终点，组织损毁术在8位患者的11个肿瘤中均成功进行治疗，术后1天MRI显示的中位最小损毁区直径为2.4 cm，实际损毁区体积与术前规划的损毁区体积中位值仅相差3.2 mm3。这表明组织损毁术是一项可行性较高的技术。
1位结直肠癌肝转移患者在基线以及接受组织损毁术治疗后24小时、1周、1月和2月的MRI影像
在行组织损毁术治疗后，肿瘤损毁区体积在术后24小时（10.6 ± 6.3 cm3）、1周（8.5 ± 9.6 cm3）、1月（5.9 ± 10.0 cm3）和2月（4.8 ± 9.4 cm3）不断减小，但可能是由于样本量较小的缘故，并未有统计学差异结果（P=0.06）。
在行组织损毁术治疗后肿瘤损毁区体积不断减小
术后1周和1个月时，2个经过组织损毁术治疗的部位出现局部进展，其中一个肿瘤是因为在行组织损毁术治疗时超声成像不佳导致部分肿瘤处于损毁靶区之外，另一位患者是由于邻近肿瘤的生长使得无法区分局部进展和邻近肿瘤的生长。
对于研究的次要终点，8位患者均未发生与组织损毁术治疗相关的不良事件。虽然有两个严重不良事件被归类为CTCAE 3级（一个是在治疗后32天出现的牙齿脓肿，另一个是在治疗后22天因克罗恩病导致的低钙血症），但均判定为与组织损毁术治疗无关，其他不良反应均为1-2级，并在1周内完全消退。
由于组织损毁术会损毁部分肝脏组织，因此所有患者的肝酶在术后均有所升高，4位患者转氨酶升高超出正常上限5倍，但均在术后1周恢复到基线水平。此外，患者在基线和治疗1月后的QLQ-30生活质量评分结果无明显差异，对治疗后的疼痛也耐受良好。
最后，研究人员还发现组织损毁术对同一患者中未治疗病灶也可能会起到一定作用。在具有多发性病灶的原发性肝癌的患者中，甲胎蛋白在术后1周开始下降，并持续到第8周。在另一位多发结直肠癌肝转移患者中，非治疗靶区肿瘤体积和癌胚抗原在术后1周均开始减小，并持续到第8周。这种对靶区外肿瘤的作用可能是一种系统性的抗肿瘤反应，需要在今后进行进一步研究。
多发结直肠癌肝转移患者非治疗靶区肿瘤体积和癌胚抗原在术后1周均开始减小
总的来说，THERESA研究为首个报道组织损毁术人体试验的临床研究，证明了组织损毁术是一项可行性与安全性均较高的技术。更重要的是，组织损毁术本身是一种无创的肿瘤治疗技术，对于失去外科手术机会并对放化疗耐药的患者来说，具有十分重要的意义。但由于该试验样本量不大，因此还需进行更大样本量的而研究来评估其有效性和安全性。
同时，其代表了未来手术发展的一个方向，手术刀未必有看得见的实体，声、光、电、磁在经过合理的运用，均有可能变为“无形的手术刀”。
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参考文献：
1. Vidal-Jove J, Serres X, Vlaisavljevich E, Cannata J, Duryea A, Miller R, Merino X, Velat M, Kam Y, Bolduan R et al: First-in-man histotripsy of hepatic tumors: the THERESA trial, a feasibility study. Int J Hyperthermia 2022, 39(1):1115-1123.
2. Xu Z, Hall TL, Vlaisavljevich E, Lee FT, Jr.: Histotripsy: the first noninvasive, non-ionizing, non-thermal ablation technique based on ultrasound. Int J Hyperthermia 2021, 38(1):561-575.
3. Worlikar T, Vlaisavljevich E, Gerhardson T, Greve J, Wan S, Kuruvilla S, Lundt J, Ives K, Hall T, Welling TH et al: Histotripsy for Non-Invasive Ablation of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Tumor in a Subcutaneous Xenograft Murine Model. Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc 2018, 2018:6064-6067.
4. Vlaisavljevich E, Owens G, Lundt J, Teofilovic D, Ives K, Duryea A, Bertolina J, Welling TH, Xu Z: Non-Invasive Liver Ablation Using Histotripsy: Preclinical Safety Study in an In Vivo Porcine Model. Ultrasound Med Biol 2017, 43(6):1237-1251.
本文作者丨朱俊豪
责任编辑丨代丝雨
