▎药明康德内容团队编辑
Mnemo Therapeutics今日宣布与法国居里研究所的科学家们合作，在《自然》子刊Nature Communications上发表论文，显示T细胞在抗PD-1疗法影响下的活性受到了表观遗传学上的调控。本研究也揭示了一个潜在新靶点，表明组蛋白赖氨酸甲基化酶（histone lysine methyltransferase）Suv39h1不仅仅在T细胞持续性上扮演关键角色，其亦参与了T细胞的活化与耗竭。
当前影响免疫检查点抑制剂（如靶向PD-1、PD-L1的抗体）等免疫疗法疗效的问题之一，是在充满癌细胞的微环境中重复刺激T细胞，会造成许多浸润在肿瘤内的CD8+ 毒杀性T细胞耗竭，并逐渐失去其功能，然而造成此现象的详细机制仍不清楚。在此合作团队之前的研究当中显示，Suv39h1是一个关键的酶，可通过表观遗传机制参与调节免疫细胞的记忆。Suv39h1基因的缺失会增加免疫细胞记忆，因此产生更持续的疗效。此次的论文进一步地证实Suv39h1亦是调节T细胞耗竭的关键因子。
实验结果显示，敲除Suv39h1的CD8+ T细胞更能响应T细胞受体（TCR）活化，且在PD-1阻断后更具毒杀性，因而呈现更佳的肿瘤毒杀能力。此外，当Suv39h1敲除后，在PD-1抗体疗法下，也有更多数量的CD8+ T细胞浸润入肿瘤内。而这些基因敲除小鼠内的CD8+ T细胞，在PD-1抗体治疗下，虽然呈现较高水平与耗竭相关的生物标志物，但也高度表达了引起肿瘤细胞凋亡的颗粒酶B（granzyme B），进而减缓肿瘤生长。与野生对照组相比，Suv39h1基因敲除亦增加了与PD-1抗体疗法相关染色质的可触达性（chromatin accessibility），这些染色质区域参与了免疫细胞与毒杀机制的调节。
▲用小分子靶向Suv39h1，在动物模型中也能取得较好的抗肿瘤效果（图片来源：参考资料[2]）
重要的是，靶向Suv39h1的小分子药物可以与Suv39h1基因敲除动物模型产生类似的效果。此结果除了支持此基因在T细胞耗竭中所扮演的角色外，更进一步地证实靶向Suv39h1治疗的可行性。
“有限的潜能与持续性，以及缺少癌症专一的靶点，都阻碍了现今免疫疗法的疗效，导致许多非专一不良反应的产生以及病人的复发，”Mnemo的创始人兼首席运营官Alain Maiore先生说道，“搭配我们寻找新癌症靶点的EnfiniT Discovery Engine平台，这次的研究成果展现了Mnemo面对解决许多免疫疗法疗效瓶颈的决心，以及我们把解决方案带给病患的能力。”
参考资料：
[1] Inactivation of Suv39h1 Enhances Anti-Tumor Immune Response by Increasing T Cell Activity and Decreasing T Cell Exhaustion During Anti-PD-1 Treatment. Retrieved July 6, 2022 from https://www.mnemo-tx.com/#news
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