6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4双抗——卡度尼利单抗（开坦尼）获批上市，用于治疗既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。卡度尼利单抗可阻断PD-1和CTLA-4与其配体PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，从而阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化，进而发挥抗肿瘤作用。
值得一提的是，由于卡度尼利赶在6月3号前上市，因此赶上了今年医保谈判末班车，若成功纳入医保，卡度尼利2023年的进院节奏有望提速。售价方面，卡度尼利目前价格13320元/瓶，考虑到“3+2“的患者救助方案，年费约19.8万元。
随着卡度尼利的上市，我国迎来首款国产双抗药物，当然，这也意味着国产双抗药物正式开启商业化征途。放眼全球，目前已有七款双抗药物获批上市，从研发的角度，与单抗相比，双抗药物增加了一个特异性抗原结合位点，有利于增加结合特异性，提升药物靶向肿瘤细胞的准确性，潜在疗效和安全性更加。但双抗药物商业化路径究竟几何？本文将一探究竟。
（一）全球上市双抗一览
截至2022年7月，全球共有七款双特异性抗体获批上市，包括Trion Pharma靶向CD3和EpCAM的Removab、安进靶向CD3和CD19的Blincyto、罗氏靶向FIX和FX的Hemlibra、强生靶向EGFR×cMet的Rybrevant、罗氏靶向VEGF-A和Ang-2的Vabysmo、罗氏靶向CD3和CD20的Lunsumio以及康方生物的卡度尼利。
从数量上，罗氏已拥有三款双抗药物，是双抗领域的绝对龙头。从适应症的角度，绝大多数双抗药物布局肿瘤适应症，仅Hemlibra开发血友病适应症，Vabysmo深耕眼科赛道。就肿瘤适应症而言，Blincyto和Lunsumio重点开发血液肿瘤适应症，卡度尼利和Rebrevant重点布局实体瘤适应症，包括非小细胞肺癌、宫颈癌、胃癌等，潜在市场空间更加广阔。
（二）双抗药物简介
尽管全球已有7款双抗药物上市，但不同双抗药物的命运并不相同，其中，Removab上市8年匆匆退市，目前凌腾医药在国内重启卡妥索单抗的研发。Hemlibra以35亿美元的销售额雄踞榜首，在血友病这一罕见病赛道表现亮眼。
（1）Removab是由Trion Pharma公司研发的一款靶向CD3和EpCAM的双抗药物，于2009年获EMA批准上市，用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水。但恶性腹水临床上常采用简单的插管引流，昂贵的Removab最终沦为辅助用药，峰值销售额仅454万美元。2017年，因商业化远不及预期Removab退市。
（2）Blincyto是由安进研发的一款靶向CD3和CD19的双抗药物，通过连接CD19恶性B淋巴细胞与CD3+T淋巴细胞，Blincyto可介导T细胞对肿瘤细胞的溶解。2014年，Blincyto获FDA批准上市，用于复发或难治性前体B细胞急性淋巴白血病的治疗。2021年，Blincyto在中国上市，百济神州拥有Blincyto权益。
销售数据方面，Blincyto于2020年实现3.79亿美元销售额，2021年实现4.72亿美元的销售额，同比增长24%。上市7年，销售额尚未突破5亿美元，销售额难言亮眼，究其原因，一方面在于急性淋巴白血病患者人数有限，另一方面Blincyto售价较为高昂，美国年治疗费用达71.27万美元。
（3）Hemlibra是罗氏公司研发的一种重组人源化的IgG4双特异性单克隆抗体，可通过桥接FIXa和FX，促进凝血酶的生成，恢复A型血友病患者的凝血过程，使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。2017年，FDA批准了Hemlibra的首个适应症——治疗含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗，2018年，Hemlibra的关键适应症——不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病预防治疗获FDA批准上市，这一适应症的获批上市标志着Hemlibra可用于治疗所有A型血友病。值得一提的是，在所有A型血友病患者中，约70%-80%的重度及90%-95%的中轻度患者体内不存在凝血因子VIII抑制物。
2020年，Hemlibra全球销售额达21.9亿瑞士法郎，2021年，全球销售额达30.88亿瑞士法郎，同比增长41%。凭借这一斐然的销售额，Hemlibra成为首个销售额进入全球TOP100的双特异性抗体药物，也是双抗药物中唯一一个重磅炸弹药物。
（4）Rybrevant是强生公司旗下一款全人源的IgG1双抗，FAB端分别靶向EGFR和cMet。2021年5月，FDA批准Rybrevant用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。值得一提的是，Rybrevant是首款获批上市用于治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC的药物，填补了治疗的空白。
强生尚未披露Rybrevant销售额。未来，强生计划围绕Rybrevant建立最佳的组合，用于EGFR突变NSCLC所有治疗线。包括联合化疗用于EGFR ex20ins一线治疗，联合化疗和lazertinib（三代TKI）二线治疗泛EFGR突变，联合lazertinib一线治疗泛EGFR突变等。此外强生还计划优化Rybrevant用药剂量，以及开发皮下注射剂型。
（5）Vabysmo是基因泰克旗下一款靶向VEGF-A/Ang-2双抗，通过阻断Ang-2和VEGF-A两个不同通路，Faricimab可稳定血管，为患有视网膜疾病的人群改善视力。2022年1月，Vabysmo获FDA批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。Vabysmo的优势在于每四个月接受一次，较阿柏西普等标准疗法给药频率更低。
（6）Lunsumio是罗氏旗下一款靶向CD20xCD3 T细胞接合双特异性抗体，旨在靶向B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，通过双重靶向激活并重定向患者现有的内源性T细胞，通过将细胞毒性蛋白释放到B细胞中来消除恶性B细胞。2022年6月，EMA批准Lunsumio用于治疗先前至少接受过两次系统治疗的复发性或难治性 (R/R) 滤泡性淋巴瘤 (FL) 成年患者。
（三）双抗药物商业化路径思考
与单克隆抗体相比，双抗药物增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强，可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，临床疗效和安全性有望更佳。然而，除了治疗血友病的Hemlibra外，Blincyto和Removab销售额并不乐观。究其原因，一方面，双抗药物往往定价较高，远超目前标准疗法的定价，如Blincyto美国年治疗费用高达71.27万美元，Hemlibra年治疗费用也高达48.4万美元；另一方面，适应症的布局对于创新药至关重要，AML患者人数较少，导致Blincyto销售天花板较低，而Hemlibra也是凭借“不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病”这一适应症的获批快速放量，为血友病患者提供了更加灵活的治疗方案。因此，双抗药物临床卓越的疗效优势并不能同商业化的成功划上等号，须从药物价格、适应症、竞争格局等市场因素角度思考，方能准确把握药物未来的市场前景。
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