说起免疫治疗，大家一般会想到PD-1或PD-L1抑制剂，但免疫治疗包括的范围其实很广泛，比如肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)治疗。
什么是肿瘤浸润淋巴细胞治疗？通过体外培养的方法，将肿瘤组织中浸润的淋巴细胞富集起来，增强功能，然后再回输给肿瘤患者，有望发挥抗肿瘤的作用，并且通过与PD-1抑制剂联合可能会达到更好的治疗效果。
肿瘤浸润淋巴细胞疗法的起源
早在1986年，免疫界泰斗Rosenberg的团队发现，在手术切除的恶性黑色素瘤中发现有淋巴细胞的存在。2012年Rosenberg教授用TILs疗法治疗了一位肝内胆管癌患者，该患者的可见肿瘤病灶消失，至今已经有七八年时间了，充分展现了TILs疗法的治疗潜力。
图1. 肿瘤浸润淋巴细胞疗法示意图，包括分离细胞、细胞培养和回输等多个步骤。
TILs疗法的最新三期临床试验数据
刚刚在欧洲临床肿瘤学年会（ESMO）上，John Haanen教授报道了M14TIL试验的突破性成果。这是一项三期临床试验，首次将TILs疗法的效果与目前的标准治疗方案进行了对比。
一共有168名没法进行手术切除的晚期黑色素瘤患者参与了这一研究，患者被随机分成两组，一组患者使用CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，另外一组患者使用TILs免疫疗法。参加临床试验的患者之前多数使用了PD-1抑制剂治疗，但是效果不好，病情恶化。
图2. 临床试验的设计情况
结果显示，接受TILs疗法的患者，中位无进展生存时间为7.2个月，而接受伊匹木单抗的患者的中位无进展生存期仅为3.1个月。相比CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，TILs疗法将疾病进展或因疾病而死亡的风险降低了50%，这将会是改写临床治疗指南的突破。
图3. TILs疗法组患者的无进展生存期显著优于伊匹木单抗
治疗应答率方面差距也很大，接受TILs疗法的患者治疗应答率为49%，而伊匹木单抗组患者的治疗应答率仅为21%，相差了近一倍。在中位总生存期方面也差异显著，TILs疗法的中位总生存期为25.8个月，而伊匹木单抗的中位总生存期仅为18.9个月。
图4. 两组治疗的治疗应答率
尽管所有参与TILs疗法的患者以及57%的伊匹木单抗组患者都发生了3级以上的不良反应，但是不良反应还是很好控制的，而且不良反应在TILs治疗后出院时大部分会消失。
PD-1抑制剂治疗耐药之后怎么办？
目前，PD-1抑制剂已经用于多种恶性肿瘤的一线治疗，但一旦治疗失败，后面的治疗选择会很少。在上面的这个研究里，89%的患者在PD-1抑制剂治疗失败后才参加了临床试验。
研究者Haanen教授表明，PD-1抑制剂治疗耐药的主要机制是肿瘤微环境，免疫细胞力竭或者被肿瘤发出的信号抑制，没法工作。如果将免疫细胞从体内取出，在实验室条件下重新激活它们，同时将它们培养得足够多，再次回输给患者，有机会就能克服免疫逃逸的机制。
多种实体瘤的曙光
TILs细胞疗法对大多数实体肿瘤可能都有效，目前有多种癌症的临床试验正在进行中，包含肺癌、宫颈癌、头颈癌等。
图5. TILs疗法的临床试验逐渐增多
如上图所示，多个关于TILs的临床试验正在积极开展，癌度也帮助不少病友参与了一些临床试验，如食管鳞癌、肺癌、胃癌、胆管癌等。
我们提醒大家，尽量在身体条件比较好的时候，去申请参与TILs细胞临床试验，尤其是刚刚确诊或复发之后，肿瘤病灶里取出来的肿瘤浸润淋巴细胞数量足够多，才能在体外进行成功培养，这样才有可能达到最好的治疗效果。大家可以点击本文下面的“全球临床试验”小程序，积极申请TILs细胞疗法的临床试验。现在入组都是免费治疗，如果要是后面获批上市，用起来就比较昂贵了。
