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文｜氨基观察
在没有找到下一款重磅大单品，现有产品又面临着专利悬崖的情况下，药企该如何应对？
对此，不少药企给出了自己的答案，改变剂型，靠依从性取胜。同样的药物，拥有给药时间更短、方式更快捷等优势的产品，无疑具有更大优势。
强生的达雷妥尤单抗和罗氏的Phesgo，似乎在用业绩证明这一点。今年上半年，前者销售额增长37.3%，后者增长241%。
不管怎么说，越来越多的企业开始入局剂型之争，内卷严重的PD-1便是如此。国内外不少药企都在针对PD-1研发皮下注射制剂。
继康宁杰瑞的皮下注射PD-L1上市后，最近罗氏的皮下注射PD-L1便达到了三期临床终点，距离上市仅一步之遥。与此同时，包括恒瑞医药、君实生物也在开发皮下注射制剂。
内卷之下，一场围绕着创新药剂型的革命开始了。
01剂型之战，反内卷之路
近些年来，虽然生物制药行业迎来爆炸式增长，但低垂果实已经越来越少，新药研发难度越来越高。
根据美国药品研究与制造企业协会（PhRMA ）数据，其成员公司2013年研发支出510亿美元，到了2021年这一数字翻了近一番，达到800亿美元。而与此相反的是，研发支出的增加并没能带来更多的新药。
不过，只要思想不滑坡办法总比困难多。在没有新重磅新药问世的情况下，药企为了维持现有销售额的增长，开始围绕药物剂型进行一场革命。
传统的大分子药物，绝大部分采用静脉输注形式给药。因为，静脉输注制剂工艺相对简单。
但是静脉制剂也存在着不良反应发生率较高、治疗时间较长、对患者的血管有损伤等多种问题。如果能够解决这些问题，那么在和同类药物的竞争过程中，优势不言自明。
那么，谁是解决这些问题的潜力选手？皮下注射制剂成了不少药企的共同选择。皮下注射制剂的优势，在于四点。
第一，和静脉输注相比，皮下制剂的治疗时间普遍较短。
大部分皮下注射制剂在几分钟内就可以完成给药，比如康宁杰瑞的PD-L1皮下制剂，能砸30秒完成给药。
第二，从操作的角度来看，皮下注射也更为便捷。
患者可以在门诊完成肿瘤药物的输注，甚至未来能够在社区中完成药物治疗。简便的使用方式，使得癌症向慢性病发展成为可能。
尤其是在疫情期间，很多患者可能无法住院，在这种情况下皮下注射药物的便利性更是凸显了出来。
第三，皮下注射制剂不良反应较小。
在临床实践中，静脉输注单抗可能会发生发热、寒战、呼吸困难等不良反应。而与静脉输注相比，皮下注射制剂出现的副作用则要少得多
最后，在联合用药方面皮下注射制剂也具备优势。
对于肿瘤患者来说，联合用药需要接受多种静脉治疗。而如果能将其中一种，乃至多种治疗方式替代为皮下注射，对患者来说治疗的成本和复杂性无疑都随之下降。
理论上来说，皮下注射制剂有这么多优点。那么，当同一款药物的皮下注射制剂和静脉注射制剂互相竞争的时候，前者对后者应该是降维式打击。
那么，现实的情况又是如何呢？
02剂型质变，带来产品量变
一些皮下注射制剂的先行者，用实际行动为我们写出了答案。
2020年5月，强生皮下注射型达雷妥尤单抗获得FDA批准上市。彼时，有分析师预测，皮下制剂的出现将成为达雷妥尤单抗的销售拐点。
现实发展也的确如同分析师预测的一样。
2020年上半年时，强生达雷妥尤单抗的销售额为18亿美元。两年时间过去，2022年上半年，达雷妥尤单抗销售额达到38.42亿美元，同比增长37.3%。
高增长的背后，皮下制剂的转换功不可没。据强生在电话会议上透露，在美国、欧洲市场，达雷妥尤静脉注射到皮下注射的转换率分别达到了85%、80%。
而对于一些老药来说，剂型的改变则带来了老树发新芽的魔力，比如罗氏的曲妥珠单抗和帕托珠单抗便是典型的例子。
曲妥珠单抗曾经是罗氏的老三驾马车之一，但是在专利到期后，曲妥珠单抗的销售额开始跌跌不休。
2022年上半年，曲妥珠单抗全球销售额11.79亿瑞士法郎，同比下跌了16%。而帕托珠单抗的专利也将于2023年、2024年左右到期。届时，帕托珠单抗也难逃专利悬崖带来的业绩下滑。
不过，二者的价值却并未就此燃烧殆尽。罗氏通过剂型改变，为这两款药物带来了第二春。
罗氏研发了曲妥珠单抗和帕托珠单抗的复方皮下制剂Phesgo。在用药时间上，Phesgo仅需要5-8分钟，比静脉输注帕托珠单抗和曲妥珠单抗的几个小时治疗时间大幅下降；
在临床效果方面，在临床三期试验中，罗氏已经证明与静脉输注帕托珠单抗相比，Phesgo已经达到了非劣的主要终点。
自2019年上市以来，Phesgo一直保持着高速增长。2022年上半年，Phesgo销售额达到3.25亿瑞士法郎，同比增长241%。未来，Phesgo或许能在一定程度上弥补曲妥珠单抗和帕托珠单抗的业绩下滑。
在一项名为PHranceSCa的患者偏好试验也证实了，85%的患者更喜欢使用Phesgo，而不是帕托珠或是曲妥珠单抗，背后最重要的影响因素是临床用药时间的减少。
在Phesgo上尝到的甜头，也使得罗氏对皮下制剂信心满。在Phesgo之后，罗氏的下一款剂型升级产品皮下注射的PD-L1，也距离上市一步之遥。
8月2日，罗氏的三期临床证明了皮下注射型PD-L1非劣于静脉注射的PD-L1单抗，后续罗氏将向FDA申报皮下注射型PD-L1的上市。
对于罗氏而言，皮下注射PD-L1将是希望所在。在此前PD-1/PD-L1的较量中，和百时美施贵宝和默沙东相比，罗氏的优势并不明显，如今通过剂型上的调整，或许成为罗氏竞争中的有利筹码。
不过，在PD-L1皮下注射制剂的竞争同样激烈，跨国大药企阿斯利康、默沙东、百时美施贵宝、艾伯维、辉瑞也都布局了PD-1单抗的皮下注射制剂。
对于罗氏而言，能否在PD-1领域重复Phesgo的成功还是个未知数。
03技术与专利之争，国内玩家谁能率先突围？
在PD-1皮下注射制剂领域，国内玩家脚步走的飞快。
康宁杰瑞、思路迪、先声药业三家合作开发的PD-L1单抗，于去年11月在国内获批上市，成为了全球首个上市的皮下注射型PD-L1单抗。
不过，目前国内研发皮下注射型PD-L1的药企并不算多，据不完全统计，仅有君实生物和恒瑞医药两家。
这也不意外，虽然皮下注射PD-1具备多重优势，但不可忽略的现实是，皮下注射的PD-1的研发壁垒也更高。
单抗皮下注射制剂的药物递送就是一个问题。
皮下注射制剂药物需要从皮肤进入到作用靶点，而皮肤结构复杂由胶原蛋白、透明质酸等大分子组成，这也就限制了一次皮下注射的给药量在2ml以内。
但与此同时，单抗药物的作用剂量较大，通常在100mg以上。这就导致，相较于静脉注射皮下注射制剂药物的浓度会更高。
浓度增加使得分子之间距离较小，蛋白质之间的接触频率较高，可能出现抗体聚集。这样不仅会使得药物的疗效下降，还可能使得药物免疫原性增加。
针对这一问题，罗氏、强生、辉瑞等海外药企多采用重组人透明质酸酶PH20，这种酶能够暂时降解人体内的透明质酸，使药物在皮下给药过程中的迅速分散并被吸收。
但是，目前FDA获批的重组人透明质酸酶PH20仅有一款，来自Enhanze公司，而国内在这一领域的玩家人数寥寥。在某种程度上来说，这也算是一个国内玩家被卡脖子的领域。
不过，除了突破卡脖子技术之外，也有其它路径，把大分子“做小”。恩沃利单抗便是如此。
常规的抗体由两条轻链+两条重链组成，恩沃利单抗仅由重链构成，这使得其分子量减少了一半。正是结构上的改变，使得恩沃利免疫原性较低、分子量较小，能够被开发为皮下注射制剂。对于国内企业来说，这未尝不是一个借鉴的思路。
当然，皮下注射制剂的开发成本并不低，尤其是现有产品已经获批上市的药企来说。从静脉输注制剂转换到皮下注射制剂，需要两种不同制剂进行头对头临床试验证明后者非劣于前者。既耗时又耗钱的头对头临床试验，就已经也将不少药企拦在了门外。
不过，机会总是与风险同在。皮下注射制剂的制备难度更高，也就意味着壁垒越高。那么，能率先占领皮下制剂领域的玩家，同时也将拥有打破内卷的机会。
