肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，近几十年来，我国肺癌的发病率与死亡率逐年攀升。根据世界癌症报告2020年的数据统计，全球肺癌新发例数约220.7万，我国肺癌发病数和死亡数分别占全球的37.0%和39.8%，高居肿瘤发病率和死亡率榜首。小细胞肺癌则是肺癌亚型中侵袭性最强的一种，约占肺癌总病例数的15%-20%，可分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），其中有60%-70%的患者在确诊时就已处于广泛期，有明显的肺外转移病灶，且预后极差，五年生存率极低。
在过去三十多年里，ES-SCLC患者的一线治疗方案主要是含铂类化疗，即依托泊苷联合卡铂或顺铂，即EP方案和EC方案。尽管化疗初始的治疗反应率很高，但大多数患者都会因为耐药而在一年内复发或进展，不得不接受二线治疗。二线治疗的反应率则在10%～20%左右，二线后生存期约为3～7个月。
已有PD-1/L1表现不尽人意
近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出现为ES-SCLC患者带去新的临床选择。基于IMpower133研究和CASPIAN研究的结果，美国FDA分别在2019年及2020年批准了两项抗PD-L1单抗联合化疗方案，即阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂，和度伐利尤单抗+依托泊苷/顺铂或卡铂。
前者的III期研究结果显示，与化疗相比，阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂治疗延长了2.0个月的中位总生存（mOS）（12.3月vs10.3月，HR=0.70，95%CI 0.54～0.91，P=0.007）和0.9个月的中位无进展生存期（mPFS）（5.2月vs4.3月，HR=0.77，95%CI 0.62～0.96，P=0.02）。
后者的III期临床试验结果显示，与化疗相比，度伐利尤单抗+依托泊苷/顺铂或卡铂治疗延长了2.4个月的OS（12.9月vs10.5月，HR=0.75，95%CI 0.62～0.91，P=0.0032）。
这两款PD-L1抑制剂联合化疗，虽然有效性得到了证实，并已被指南推荐为ES-SCLC一线治疗方案，相较单独使用化疗赢得了2-3个月的总生存优势。但是，在很多其他癌症已经转为“慢性病”的情况下，小细胞肺癌恶性程度高、疾病进展快的特点仍未得到改变，每多1个月的生存优势都能为患者争取到更多的可能，因此，患者的生存获益仍有待进一步的提升。而另外两款PD-1药物——纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药）虽然起初获得了FDA的加速批准，但在III期临床研究结果均达不到预期，接连从FDA撤回了小细胞肺癌的适应症，可以说是以失败收场。
异军突起的H药
2022年9月27日，复宏汉霖自主研发的抗PD-1单抗H药汉斯状®（斯鲁利单抗）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期临床研究，登上国际知名医学杂志JAMA（The Journal of the American Medical Association，IF：157.3）（图1），成为全球首个发表在JAMA主刊上的小细胞肺癌免疫治疗临床研究。
图1 研究成果（图源：[1]）
在现有PD-1在小细胞肺癌这一适应症上相继折戟的背景下，H药在Ⅲ期临床研究ASTRUM-005中的抢眼表现显得弥足珍贵。H药联合化疗不仅达成了目前ES-SCLC一线治疗中最长、获益最显著的15.4个月OS结果，相较于化疗组延长了4.5个月的生存（15.4月vs10.9月），24个月总生存率也达到了43.1%（化疗组7.9%），相比已上市PD-L1产品在20%左右的概率，几乎将两年生存率翻了一倍。风险比（HR）更是历史性地达到了迄今最低的0.63（95%CI 0.49～0.82，P
图2 H药联合化疗成效显著（图源：JAMA Network）
H药在次要终点方面的表现同样十分突出，中位PFS延长了1.4个月（5.7个月VS 4.3个月），疾病进展或死亡风险降低52%，且PFS曲线在2个月左右就出现了早期分离并持续。6个月PFS为48.1%（化疗组19.7%），12个月PFS为23.8%（化疗组6.0%）。80.2%的患者获得了客观缓解，缓解持续时间延长也更显著。
同时，H药的免疫相关不良事件发生率与已获批的PD-1/PD-L1单抗持平。在兼顾安全性的同时，H药拉开了与现有治疗小细胞肺癌药物之间的差距，而且在O药和K药这两款PD-1抑制剂均失利的情况下，向人们证明了PD-1抑制剂在小细胞肺癌治疗中大有可为。
国产药物突围，打开国际市场
作为一项在既往未接受过治疗的ES-SCLC患者中比较H药联合化疗和安慰剂联合化疗的随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床研究，ASTRUM-005的入组规模和参与中心数量是空前的，共在中国、土耳其、欧盟波兰、格鲁吉亚等国开设128个试验中心，入组受试者585例，超过31.5%为白人。
ASTRUM-005由中国学者吉林省肿瘤医院程颖教授牵头，从2019年9月启动到2021年4月入组结束，在疫情的压力下仍仅用不到2年时间就顺利完成，并凭借在2022年6月5日的美国临床肿瘤学会（ASCO）上报告中期结果的诸多亮点，赢得了国际同行的广泛关注和高度认可，堪称中国小细胞肺癌研究发展史中迈向国际的一次创举，为全球小细胞肺癌治疗贡献了中国智慧。
图3 程颖教授（图源：复宏汉霖官网）
值得注意的是，在H药走向国际化的背后，离不开复宏汉霖着眼于全球视野的积极策划。复宏汉霖总裁朱俊指出，开发创新药要从定制临床开发策略开始就思考如何避免同质化竞争，打出产品的国际市场竞争力，这就要求新药临床试验能够在全球各地同步展开，对于各个监管机构审评审批的标准也需要充分熟悉其中的差异。
目前，中国国家药监局已受理H药一线治疗ES-SCLC适应症的上市申请；《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》也新增H药联合化疗EC方案作为ES-SCLC一线治疗推荐；海外申报方面，2022年4月，H药用于治疗小细胞肺癌获FDA孤儿药资格认定；基于FDA针对H药治疗ES-SCLC递交上市申请的正向反馈及FDA C类咨询会议的讨论结果，复宏汉霖还计划在美国启动一项桥接临床试验，并拟于2024年Q1前在美国递交相应的上市申请。此外，在LS-SCLC领域，复宏汉霖也进行了布局，H药联合化疗同步放疗在未接受治疗的LS-SCLC患者中的随机、双盲、国际多中心、III期研究的临床试验申请已获国家药品监督管理局管理局批准。
纵观全球，目前尚无一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗获批，H药有望成为全球首个一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗，填补这一领域一线治疗小细胞肺癌的临床空白，重塑ES-SCLC的一线治疗格局，给患者赢得更多的时间，带去更多的希望。H药在小细胞肺癌一线治疗创造的突破，也增强了业界对免疫治疗的信心，吸引了更多学者和企业投身到小细胞肺癌研究中去，就小细胞肺癌发病机制、耐药机制、生物标志物、新靶点开发等领域开辟全新的时代，也把中国学者的研究智慧、中国企业的创新运营能力更好地带给世界舞台，造福全球患者。
撰文|风立宵
排版|乔维钧
参考资料：
[1]Cheng Y, Han L, Wu L, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial. JAMA.2022;328(12):1223–1232. doi:10.1001/jama.2022.16464
[2]https://www.henlius.com/NewsDetails-3766-26.html
