撰文｜高思妍 责编 | 周叶斌
颅内生殖细胞瘤（IGCT）是一种常发生于儿童和青少年的罕见脑肿瘤，它在东亚国家的发生率远高于西方国家。由于它的罕见性以及肿瘤组织取样的难度限制，颅内生殖细胞瘤的基础研究数量十分有限，对于该瘤种的生物学机制也知之甚少。
近期有研究发现JMJD1C基因的胚系变异与IGCT的风险有密切关联，打破了既往颅内生殖细胞瘤领域缺少遗传易感相关研究的僵局，也开启了对于IGCT风险基因图谱的深入探索。
2022年8月2日，Kyuto Sonehara团队在Nature Communications发表了题为A common deletion at BAK1 reduces enhancer activity and confers risk of intracranial germ cell tumors的研究。该研究通过对133名颅内生殖细胞瘤患者和762名健康人进行了全基因组关联分析（GWAS），发现了一个位于BAK1基因增强子上的4bp缺失变异（rs3831846）与IGCT风险高度相关。体外研究表明该变异会削弱BAK1增强子的活性，从而影响BAK1基因的表达，提示rs3831846是IGCT的一个风险变异，也为后续探索IGCT的风险变异图谱提供了一个方向。
研究通过GWAS发现了一个与IGCT风险相关性最高的变异：rs3831846（P=2.4x10-9，OR 2.46 [95% CI: 1.83-3.31]）（如下图），在BAK1基因上游270bp的位置。该变异与BAK1上的另一变异rs210138显示出高强度的连锁不平衡现象，而rs210138已在既往研究中被证实为睾丸生殖细胞瘤（TGCT）的风险变异。
GWAS局部变异结果，紫色方块代表了本研究GWAS结果中与IGCT风险相关性最高的变异
在确定rs3831846与IGCT的风险相关性之后，研究使用表达数量性状位点（eQTL）分析证实了rs3831846变异（risk allele）会下调BAK1基因的表达，同时利用荧光素酶报告基因分析方法证实了rs3831846变异会削弱增强子的活性，这些结论都支持了rs3831846变异为IGCT的风险变异这一假设。
risk代表rs3831846变异（即4bp缺失变异），nonrisk代表野生基因型
荧光素酶报告基因分析结果，*P=2.9x10-3
最后，由于研究中观察到rs3831846与rs210138变异的遗传关联性，作者用既往TGCT的GWAS分析结果与本研究IGCT的GWAS分析结果做了分析对比，其中有11个位点呈现出显著相关性，这些位点分别位于CLPTM1L、PITX1、 SPRY4、TNXB、BAK1 (两个位点)、KATNA1、DEPTOR、GAB2-NARS2、HNF1B和TKTL2基因。
粉色标记代表11个有显著相关性位点
本研究探索得到了一个IGCT的风险变异rs3831846，该变异位点在东亚的人群频率高于西方人群（EAS 0.49，EUR 0.20），似乎符合颅内生殖细胞瘤在东亚人群发生率显著高于西方的现象。同时，研究也发现了IGCT与TGCT这两种组织学相似肿瘤似乎在相关风险变异图谱上有着一些共通性，这也提示了今后在此类致病变异的探索中可能不应该仅局限于某个特定位置的肿瘤，而是可以将组织学相似性较高的瘤种放在一起进行探索，或许可以得到更多关于生殖细胞瘤病因学的共性。
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