顾兴祖是明朝前期的一个征蛮将军，他的爷爷是跟着太祖皇帝朱元璋南征北战的顾成。顾成由于在靖难之役初期的真定之战，战败之后便果断投降了燕王朱棣。
而建文帝朱允炆这边，为了对其进行报复决定处斩了其长子顾统，也就是顾兴祖的父亲。因为顾成曾经在北平保卫战中，给当时还是世子的朱高炽提供了不少有用的守城建议。后来，燕王朱棣成功攻破南京城，入继大统，成为永乐皇帝之后，便将顾成封为镇远侯，食禄一千五百石，子孙允许世袭，并获赐可以免死的丹书铁券。
所以，等到顾成于永乐十二年五月份，以二十二岁的高龄去世时，身为孙子辈顾兴祖，就直接继承其镇远侯的爵位。
到了明仁宗朱高炽继承皇位之后，广西一带的蛮族趁着皇位更迭的大好时机，发动叛乱。由此，顾兴祖便被委任为总兵官，让他带着一支军队前往广西平定相关的叛乱，成功降伏了很多人。浔州、平乐、思恩、宜山等地的诸多苗族，都被顾兴祖威服了。
到了明宣宗朱瞻基继位之后，交趾地区的首领，也就是越南后黎朝开国君主，有着蓝山洞主之称的黎太祖黎利宣布反叛明王朝，自称为平定王，号召周边各地一起反明独立。
朱瞻基立马派人进行平叛，而手中握有一定兵马的顾兴祖不知道是出于害怕，还是别的什么因素，居然不肯出兵援助平叛部队。这让宣宗皇帝朱瞻基很是生气，下令将其逮捕入狱，但第二年就将其给释放了。
到了正统末年的时候，顾兴祖跟着年轻气熬的明英宗朱祁镇，参与了北征瓦剌的战争，结果在朱祁镇的一阵骚动操作之下，使得明显占据兵力优势的他们，却反而被敌军包围在土木堡里。
最终明英宗朱祁镇连同一些随行官员将领，一起被瓦剌俘虏，而顾兴祖则比较幸运地逃回了京城。
然而明王朝这边看着狼狈逃回来的顾兴祖，十分生气，认为这样背主而逃的行为需要得到最为严厉的处罚，便决定要将其处斩。恰好这个时候，刚好碰到也先首领带着瓦剌大军逼近北京城。
正愁缺少武将的明王朝，只能勉强给了顾兴祖一个戴罪立功的机会，将其任命为副总兵，前往城外御敌。北京保卫战打赢之后，顾兴祖以都督同知的身为，守备着紫荆关，直到景泰三年，因为牵扯进一件受贿案，顾兴祖被抓捕下御，但不久又被释放。之后一支在南京进行守备工作，直到死去为止。
