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多发性骨髓瘤（MM），是一种浆细胞恶性增殖性血液系统疾病，疾病特征是骨髓中的浆细胞像肿瘤细胞一样无限制地增生，且大部分病例伴有单克隆免疫球蛋白分泌，最终导致器官或组织损伤。骨痛、贫血、乏力是多发性骨髓瘤患者初诊时最常见的症状。MM在中国发病率已超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤第二位，占所有恶性肿瘤的1.6%，占血液肿瘤的10%。
目前FDA批准的治疗多发性骨髓瘤的药物可分为五类：1.免疫调节类，如来那度胺；2.蛋白酶抑制剂，如硼替佐米；3.组蛋白脱乙酰酶抑制剂类，如帕比司他；4.传统化疗类和激素类药物；5.单抗类药物，如达雷木单抗。接下来我们重点讲到是达雷木单抗。
达雷木单抗（Daratumumab，商品名：Darza-lex）由强生旗下杨森公司研制开发，它是强生首个上市的治疗MM的单克隆抗体药物，于2015年11月通过优先评审获得FDA批准上市，自2015年上市以来，随着适应症不断扩大，成长速度较快[1]。
达雷木单抗为什么能抑制肿瘤的发展？
达雷木单抗是用于治疗多发性骨髓瘤的单抗类药物。该产品是一种抗CD38的单克隆抗体，在淋巴样细胞、髓样细胞和其他非造血组织细胞表面，CD38呈现低表达，但在恶性浆细胞如骨髓瘤细胞表面，CD38呈现高表达。凭借这一特点，CD38成为治疗MM的热门靶点。达雷木单抗靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡从而抑制肿瘤的发展，控制病情的恶化。
达雷木单抗优势与安全性
达雷木单抗临床主要用于单药四线治疗接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂治疗的复发多发性骨髓瘤患者。基于III期临床研究COLUMBA（MMY3012）和II期临床研究PLEIADES（MMY2040）得出了疗效和安全性数据。
COLUMBA是一项随机开放标签研究，在先前接受过至少3种治疗方案（包括蛋白酶体抑制剂[PI]、免疫调节剂[IMiD]）或对PI和IMiD均难治的MM患者中开展，比较了Darzalex SC与Darzalex IV制剂用于单药治疗的非劣效性。有研究在106例患者中给予单药治疗，评价了达雷木单抗在有复发或难治性MM患者曾接受至少3项以前一线治疗。
结果显示，Darzalex SC制剂与Darzalex IV制剂在药效（总缓解率ORR：41% vs 37%）和药代动力学方面具有非劣效性，同时给药耗时更短（5分钟 VS 3小时以上）、系统性给药相关反应（ARR）发生率更低（13% VS 34%）[2]。
在490例接受Darzalex SC制剂作为单药治疗或联合治疗的汇总安全性人群中，ARR发生率为11%。在新诊断的、不符合移植资格的MM患者中，Darzalex SC制剂与硼替佐米+马法兰+泼尼松联合用药方案（D-VMP）的疗效得到了证实。此外，在先前接受过一种治疗方案的复发或难治性MM患者中，Darzalex SC制剂与来那度胺和地塞米松联合用药方案（D-Rd）的疗效也得到了证实。
2016年11月Darzalex被FDA批准联合地塞米松、来那度胺或硼替佐米二线治疗多发性骨髓瘤。2017年6月被FDA批准联合地塞米松、泊马度胺三线治疗多发性骨髓瘤。2017年11月，强生向FDA提交了Darzalex联合硼替佐米、马法兰及泼尼松用于不适合自体干细胞移植的新诊多发性骨髓瘤患者的治疗，现已成为一线治疗的药物。
达雷木单抗适用人群
用于多发性骨髓瘤的治疗（包括新诊断的多发性骨髓瘤以及复发/难治性多发性骨髓瘤）
1、新诊断的多发性骨髓瘤：
（1）与硼替佐米，美法仑和泼尼松联合用于不适合自体干细胞移植（ASCT）的患者新诊断的多发性骨髓瘤；
（2）与来那度胺和小剂量地塞米松联用可用于新诊断为不适合ASCT的多发性骨髓瘤；
（3）与硼替佐米，沙利度胺和泼尼松联用可用于新确诊为ASCT的多发性骨髓瘤；
2、复发/难治性多发性骨髓瘤：
（1）对于接受至少3种疗法（包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）或对PI和IMiD双重耐药）的多发性骨髓瘤患者，可以单药治疗；
（2）与硼替佐米和小剂量地塞米松联合治疗至少接受过1次治疗的多发性骨髓瘤；
（3）与来那度胺和小剂量地塞米松联用可治疗至少接受过1次治疗的多发性骨髓瘤；
（4）与泊马利度胺和小剂量地塞米松联合适用于既往接受至少2种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤患者；
达雷木单抗正确用法用量
达雷木单抗通过IV（静脉）注入静脉，推荐剂量为16mg/kg静脉注射（按实际体重计算）。与其他药物联合使用用量请遵从医嘱。
达雷木单抗前景
达雷木单抗的潜在适应症还包括各种白血病和淋巴瘤，在其他医学领域也将带来治疗价值[3]。。此前，达雷木单抗就已获得FDA“突破性疗法”、“优先审批”和“孤儿药”等三重优先资格，因而达雷木单抗的潜力与前景都是很乐观的。美国顶级重疾医疗服务机构MORE Health爱医传递提出的临床试验数据表明达雷木单抗联合雷那度胺及地塞米松治疗后，43.1%的多发性骨髓瘤患者取得完全缓解，而对照组(雷纳度胺+地塞米松)的完全缓解率仅为19.2%。由此可见，达雷木单抗将会成为治疗多发性骨髓瘤的标准疗法。
参考国外文献
[1]Concepción Fernández-Rodríguez, Antonio Salar, Alfons Navarro et al. Antitumor activity of the combination of bendamustine with vorinostat in diffuse large B-cell lymphoma cells[J] Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2015, 15
[2]Systemic treatment of a patient with relapsed and refractory extranodal NK/T‐cell lymphoma （ENKL） and meningeosis leukemica with daratumumab[J] . Stefanie Aeppli,Christoph Driessen,Lukas Graf,Felicitas Hitz. Hematological Oncology . 2018 (4)
[3]Anti-leukemic effects of all-trans retinoic acid in combination with Daratumumab in acute myeloid leukemia.[J].Buteyn Nathaniel J,Fatehchand Kavin,Santhanam Ramasamy,Fang Huiqing,Dettorre Gino M,Gautam Shalini,Harrington Bonnie K,Henderson Sally E,Merchand-Reyes Giovanna,MoXiaokui,Benson Don M,Carson William E,Vasu Sumithira,Byrd John C,Butchar Jonathan P,Tridandapani Susheela.International immunology . 2018 (8)
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