肝细胞癌是肝癌的主要亚型之一，很难找到特定的驱动基因突变，一直没有针对性的靶向药物可用，只能采用抗血管生成的靶向药物，如仑伐替尼、索拉非尼、多纳非尼等。
随着免疫检查点抑制剂的引入，免疫疗法和分子靶向药物联合的系统治疗的出现，晚期肝细胞癌的治疗形势发生了很大变化。
肝细胞癌的系统治疗
有不少的研究显示，免疫疗法结合小分子靶向药等其他治疗的组合疗法，在不可切除的肝细胞癌患者群体的一线治疗中，展示出了不错的疗效。
IMbrave150研究[1]：对于不可切除的肝细胞癌，与索拉非尼(sorafenib)相比，一线治疗使用阿替利珠单抗(atezolizumab)加贝伐单抗(bevacizumab)，患者的死亡率降低(死亡风险比0.58)， 一年总生存率分别为67.2%和54.6%；
ORIENT-32研究[2]：对于不可切除的乙肝病毒相关的肝细胞癌，与索拉非尼相比，一线治疗使用PD-1抑制剂信迪利单抗(Sintilimab)加贝伐单抗生物仿制药（IBI305）显示出明显的总生存期和无进展生存期优势；
HIMALAYA研究[3]：CTLA-4抑制剂曲美木单抗(Tremelimumab)加PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(Durvalumab)用于不可切除的肝细胞癌的一线治疗，两年总生存率为40.5%，高于单用索拉非尼的32.6%；
RESCUE研究[4]：PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)加阿帕替尼(Apatinib)一线治疗晚期肝细胞癌患者，一年总生存率为74.7%。二线治疗的患者，一年总生存率也有68.2%。
最新系统治疗临床结果
在最近的《柳叶刀肿瘤学》杂志上，研究者们又报告了一项随机、开放标签、多中心的3期临床试验（COSMIC-312）的结果5，评估了阿替利珠单抗(atezolizumab)加卡博替尼(cabozantinib)的联合治疗相比索拉非尼，对于晚期肝细胞癌患者的效果。
患者来自32个国家的178个中心，之前没有接受过系统性抗癌治疗（不过如果先前进行过手术切除术、肿瘤消融术、放疗或化疗这些非系统治疗，还是可以入组）。患有纤维瘤、肝癌肉瘤或肝细胞癌合并胆管癌的患者不符合该临床试验条件，没有纳入其中。
与索拉非尼组相比，联合治疗组的中位无进展生存期得到了改善（联合治疗的6.8个月对比索拉非尼组的 4.2个月）。然而，在中期分析中，联合治疗组和索拉非尼组之间的总生存期并无差异，分别为15.4和 15.5个月。（图1）
图1. 联合治疗组（红色）和索拉非尼组（蓝色）的生存期比较。A）无进展生存期 B）总生存期
联合治疗组发生严重的治疗相关不良事件的频率高于索拉非尼组（18%对比 8%），联合治疗组有6例（1%）治疗相关的5级不良事件，而索拉非尼组有1例（
病毒性肝癌患者，联合疗法获益更多
虽然对于整体人群而言，联合治疗组和索拉非尼组的疗效看起来没什么差别，联合治疗组的不良反应甚至更多，不过，如果细分到具体的亚组，研究人员有了有趣的发现：在来自东亚的乙肝病毒导致的肝癌患者中，联合治疗组的疗效明显好于索拉非尼组，中位无进展生存期分别为6.7和2.7个月，中位总生存期分别为18.2和14.9个月。（图2）
图2. 在来自东亚的乙肝病毒导致的肝癌患者中，联合治疗组的疗效明显好于索拉非尼组
不过，在丙肝病毒导致的肝癌患者里，没有观察到这两个治疗组的差异。这可能是因为该研究里，所有感染乙肝病毒的肝细胞癌患者都接受了抗病毒治疗，而大多数丙肝病毒患者没有接受抗病毒治疗。不少研究发现，在乙肝或丙肝病毒相关的肝细胞癌患者中，与改善生存密切相关的一个主要因素是抗病毒治疗，即使对失代偿期肝硬化或晚期肝细胞癌患者而言也是如此。
这些发现与ORIENT-32和RESCUE研究的数据一致，这两项研究只包括来自东亚的患者，肝细胞癌的主要成因是乙肝病毒，所以这两项研究显示系统疗法的效果好于索拉非尼，也在意料之中。非病毒性肝癌和病毒性肝癌的免疫特征不同，可能会导致肿瘤反应的差异。
小结
我国是乙肝大国，病毒性肝癌的发病率高。这个研究给肝癌患者哪些启示呢？
阿替利珠单抗(atezolizumab)加卡博替尼(cabozantinib)等系统性治疗肝细胞癌的手段，对病毒性肝细胞癌的疗效更好，可以作为治疗新选择；
对于非病毒性肝癌，系统治疗的效果可能和索拉非尼差不多；
该研究主要展示了系统治疗对于乙肝病毒导致的肝癌的效果更好；对于丙肝病毒导致的肝癌，特别在有抗病毒治疗辅助的情况下的效果如何，尚待进一步研究；
抗病毒治疗有辅助抗癌治疗的作用，病毒性肝细胞癌患者除了抗癌治疗外，还应考虑进行抗病毒治疗。乙肝和丙肝的抗病毒治疗都比较安全，耐受性好。
